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全“例”以赴,愈焕新生|阿伐替尼治疗巨大胃肠间质瘤伴肝转移患者获PR,手术切除显获益

来源: 医脉通肿瘤科 2022-12-17 22:33:39

在GIST患者中,PDGFRA D842V突变型占比约~5-10%,该类患者多表现为胃来源原发性GIST。见此知彼,对于胃来源的原发性GIST患者,其治疗方案的制定应建立在明确其突变类型的基础上。本期“GIST精准诊疗新视角专栏”特约北京大学人民医院王超教授为大家分享一例PDGFRA D842V突变型经典病例——巨大胃GIST伴肝转移患者经阿伐替尼治疗后获得部分缓解后手术成功,并邀请北京大学人民医院高志冬教授进行点评。gi2帝国网站管理系统

病例介绍gi2帝国网站管理系统

病史:gi2帝国网站管理系统

患者男,43岁。2021.10因“进行性腹胀3月,体检发现腹腔占位1周”入院,查体发现腹部脐周可触及巨大包块,直径约20cm,边界清晰,活动度差。初诊经CT、MRI检查怀疑GIST可能。 

检查结果:gi2帝国网站管理系统

  • 2021.10 查体发现腹部饱满,无肠型,无蠕动波;实验室检查结果为Hb 123 g/L、D-二聚体 1130 ng/mL。
  • 2021.10.27 超声下胃镜穿刺活检:胃体后壁侧可见巨大粘膜下隆起,大小约10cm;病理示腹腔肿物送检少许组织广泛变性出血,其中可见散在细胞成分,无明显异型;免疫组化结果:CK(-),CD117(局灶+),CD34(-),DOG1(局灶+)。
     
  • 2021.10.27超声胃镜穿刺涂片:血性背景中可见少量淋巴细胞、中性粒细胞,另见少数退变细胞,可疑为上皮来源GIST,未见明确恶性证据。
     
  • 2021.10.28 腹部盆腔CT:腹腔巨大占位,可见巨大混杂密度软组织肿块影,最大截面约17.7×12.4cm,考虑GIST可能;肝脏多发小结节,性质待定,需鉴别血管瘤或转移瘤等,肝多发小囊肿。
  • 2021.11.01 上腹部MRI:腹腔内占位,胃体前壁见呈分叶状突出腔外软组织肿物,大小约17.1×11.5×22.7cm,边界清楚,胃来源可能大,首先考虑GIST合并出血;肝脏多发转移瘤可能大,肝脏S7段囊肿。
     
  • 2021.11,ctDNA检测 (NGS):PDGFRA D842V突变。

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图1 ctDNA检测结果gi2帝国网站管理系统

  • 2021.11,超声引导下腹腔穿刺活检:肿瘤组织呈片状分布,细胞卵圆形,轻度异型;结合免疫组化结果:CD117(+),DOG1(+),CD34(血管+),desmin(-),S-100(-),PDGFR(+),P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(40%弱+),SDHB(+),Ki-67(20%+),CgA(-),Syn(-),CD56(-),CK(局灶+),Vimentin(+),考虑GIST(上皮样型)。
     
     
  • 2021.11,穿刺标本基因检测(NGS):PDGFRA D842V突变。

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图2 穿刺标本基因检测结果
 

临床诊断:gi2帝国网站管理系统

  • 胃PDGFRA D842V突变GIST(上皮样型) 

治疗经过:gi2帝国网站管理系统

  • 2021.10.28,使用伊马替尼400mg qd治疗。
     
  • 2021.11.18,腹部盆腔CT显示患者腹腔巨大占位,最大截面约19.7×12.6×22.4cm(左右×前后×上下),较前略微增大可能,换用阿伐替尼300mg qd治疗。
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图3 经伊马替尼治疗未获益
 
  • 2021.11-2022.01,患者使用阿伐替尼300mg qd治疗,病灶较前缩小,最大截面约16.4×9.7×19.1cm(左右×前后×上下),获得部分缓解(PR)。
     
  • 2022.01-2022.03,患者使用阿伐替尼300mg qd治疗,CT显示肿瘤较前缩小,最大截面约11.5×9.5×15.1cm(左右×前后×上下),获PR。
     
  • 2022.03-2022.05,患者使用阿伐替尼300mg qd治疗,CT显示肿瘤较前略缩小,最大截面约12.4×7.9×13.1cm(左右×前后×上下)。
     
  • 2022.05-2022.07,患者使用阿伐替尼300mg qd治疗,CT显示肿瘤较前大小无著变,最大截面约11.2×8.0×12.2cm(左右×前后×上下)。
     
  • 2022.07.18,上腹部MRI:胃体前壁可见突出腔外软组织肿物,大小约10.3×7.6×11.3cm(左右×前后×上下);肝脏多发转移瘤囊变,强化部分较前进一步减少,综合考虑治疗有效。
     
  • 2022.07,行胃部分切除术+横结肠病损切除术+大网膜病损切除术+肝病损切除术+腹膜病损切除术+肝病损射频消融术。术中见胃部肿瘤呈不规则状,大小约11*8cm;术后标本病理检查发现胃切除标本符合GIST治疗后表现,残留肿瘤细胞稀疏,异型性明显减少;肝S4切除标本为海绵状血管瘤,大小0.8x0.8x0.7cm,肝S7切除标本为局灶胆管增生;大网膜切除标本为纤维脂肪组织,未见肿瘤。免疫组化结果:CD117(+),DOG1(+),CD34(-),desmin(-),S-100(-),PDGFR(+),P53(-),SDHB(+),Ki-67(1%+)。
     
  • 2022.07,切除标本基因检测(NGS):PDGFRA D842V突变。

图片图4穿刺标本基因检测结果gi2帝国网站管理系统

图片图5 治疗经过gi2帝国网站管理系统

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图6 患者经阿伐替尼治疗后肿瘤明显退缩
 
  • 2022.08,术后ctDNA-MRD检测阴性。

图片图7 术后液体活检微小残存病灶监测gi2帝国网站管理系统

  • 2022.08,使用阿伐替尼100mg qd辅助治疗。
     
  • 2022.10,复查腹部盆腔CT未见肿瘤复发转移征象(NED状态)

病例分析gi2帝国网站管理系统

该患者胃部肿瘤巨大,肝脏多发结节,考虑为胃来源GIST伴肝转移,但胃镜穿刺活检未见明确恶性证据,考虑推荐患者再行穿刺诊断,但结合患者及家属意愿,暂时拒绝了再行穿刺,先行伊马替尼试验性治疗的同时进行了ctDNA液体活检。所幸经ctDNA基因检测发现患者为PDGFRA D842V突变,随后通过腹部穿刺活检及标本基因检测明确患者为PDGFRA D842V突变型GIST。PDGFRA D842V突变型GIST对伊马替尼及舒尼替尼等Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)原发耐药,患者CT扫描结果也显示使用伊马替尼20天后未见治疗获益,遂及时换用阿伐替尼治疗。gi2帝国网站管理系统

根据诊断结果,考虑该患者或为晚期转移性GIST,如根据治疗指南定义,一般无法对晚期转移性患者进行外科手术治疗。但该患者在2021.11.18至2022.07.18间接受阿伐替尼300mg qd治疗后获得了很好的缓解,肿瘤自19.7×12.6×22.4cm缩小至10.3×7.6×11.3cm,获益十分明显,已争取到手术机会。且后续用药随访肿瘤不再退缩,为了尽可能减轻患者肿瘤负荷,降低患者高肿瘤负荷情况下用药耐药风险,MDT团队根据新辅助治疗理念决定对该患者进行外科手术切除治疗,以期达到无瘤状态。gi2帝国网站管理系统

 
病例提供者:王超教授

专家简介gi2帝国网站管理系统

王超 主治医师gi2帝国网站管理系统

  • 北京大学人民医院 胃肠外科gi2帝国网站管理系统

  • 中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组 组员gi2帝国网站管理系统

  • 北京市西城区医学会外科专业委员会 秘书gi2帝国网站管理系统

  • 北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会 委员gi2帝国网站管理系统

 

病例点评gi2帝国网站管理系统

高志冬 教授gi2帝国网站管理系统

北京大学人民医院gi2帝国网站管理系统

基因检测在GIST诊疗中的重要意义gi2帝国网站管理系统

PDGFRA D842V突变型GIST并不常见,但需注意的是,在来源于胃的原发性GIST中,尤其是巨块型瘤体中,这一突变型的比例并不很低。故针对本例患者,明确其基因突变类型对于选择治疗药物至关重要。阿伐替尼对PDGFRA D842V突变型GIST具有显著活性,该患者使用阿伐替尼治疗后明显获得部分缓解,由此可见基因检测在GIST精准诊疗中的作用不容低估。ctDNA检测又被称为“液体活检”,在胃肠间质瘤检测中往往需要足够的肿瘤负荷,常用复发转移或者巨块型GIST,阳性结果一致性较高,但受胃肠间质瘤释放ctDNA困难的影响,需警惕出现假阴性。gi2帝国网站管理系统

胃镜穿刺活检与经皮穿刺活检gi2帝国网站管理系统

经皮穿刺活检的转移风险不能小觑,对于非转移性GIST患者,临床优先依靠自然腔道间隙进行穿刺,而不采用经皮穿刺。但由于该患者胃部瘤体过大,为避免肿瘤出血破裂,行超声胃镜穿刺时仅取少量组织,结果未见明确恶性证据,故再行穿刺选择了经腹式取样。患者在取样过程中无不适反应,且未发生穿刺转移,根据活检结果,患者最终确诊为PDGFRA D842V突变型GIST。目前越来越多的循证医学证据也显示在没有穿刺并发症时,经皮穿刺活检不会明显增加复发转移风险,因此在复发转移或者局部晚期患者,常规经内镜穿刺活检无法明确诊断时,经皮穿刺也可以作为可选的的检查方法。gi2帝国网站管理系统

阿伐替尼新辅助治疗显获益gi2帝国网站管理系统

2022年CSCO GIST诊疗指南推荐,对于特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的PDGFRA外显子18突变(包含D842V突变)GIST患者可使用阿伐替尼进行新辅助治疗(I级推荐,2A类证据)。虽然该例患者胃部瘤体巨大,且疑似肝脏转移,但使用阿伐替尼治疗后,肿瘤明显缩小,治疗评估为PR。持续治疗9个月后,MDT团队通过对手术指征进行评估,决定对该患者采用外科手术治疗。这一决策十分有价值,因为成功切除胃部及肝脏肿物后达到了无瘤状态,极大地减轻了患者肿瘤负荷,最大程度上减少继续用药耐药的问题,同时后续也进入辅助治疗阶段可以考虑阿伐替尼减量。gi2帝国网站管理系统

阿伐替尼辅助治疗需注意个体化gi2帝国网站管理系统

虽然阿伐替尼辅助治疗获益仍缺乏临床证据,但相关研究正在展开,针对高危患者特别是复发转移患者,术后行阿伐替尼辅助治疗可能会更有意义。这例患者通过手术联合射频消融达到了临床无瘤状态,术后通过ctDNA-MRD监测进一步确认了肿瘤无残留或极小残留状态,因此对该患者采取了减剂量100mg/d阿伐替尼辅助治疗的策略,患者既大大缓解了用药的毒副作用,改善了生活质量,同时也最大程度上缓解了昂贵药物的经济负担。gi2帝国网站管理系统

点评专家gi2帝国网站管理系统

高志冬 教授gi2帝国网站管理系统

  • 北京大学人民医院gi2帝国网站管理系统

  • 主任医师、博士、硕士生导师gi2帝国网站管理系统

  • 科室主任助理    gi2帝国网站管理系统

 
  • 国家卫健委能力建设和继续教育外科专家委员会 秘书长gi2帝国网站管理系统

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会 常委gi2帝国网站管理系统

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国医师协会结直肠肿瘤器官功能保护专委会 秘书长gi2帝国网站管理系统

  • 中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专委会 副秘书长gi2帝国网站管理系统

  • 中国医师协会微创外科医师青年委员会 副主任委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会 常委gi2帝国网站管理系统

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科学组 委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国医学装备协会外科缝合与修复专委会 委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国医师协会结直肠外科医师委员会 青年委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国研究型医院学会微创外科学专委会 青年委员gi2帝国网站管理系统

  • 中国医疗保健国际交流促进会外科分会 青年委员gi2帝国网站管理系统